I. Įvadas
Dermorfinas yra natūraliai atsirandantis heptapeptidas, pirmą kartą išskirtas ir identifikuotas XX a. aštuntojo dešimtmečio pabaigoje italų farmakologo Vittorio Erspamerio iš Pietų Amerikos lapinės -burbulinės varlės (Phyllomedusa sauvagei) odos. Jo molekulinė seka yra Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH₂. D-alanino buvimas 2 padėtyje suteikia natūralų atsparumą fermentiniam skaidymui, todėl pusinės eliminacijos laikas yra žymiai ilgesnis nei endogeninių opioidinių peptidų.
Skirtingai nuo daugelio odos peptidų, kurie veikia tik lokaliai, dermorfinas yra labai selektyvus μ-opioidų receptorių (MOR) agonistas. In vitro jūrų kiaulytės klubinės žarnos paruošimo eksperimentai parodė, kad jo aktyvumas buvo maždaug 39 kartus didesnis nei morfino ir 57 kartus didesnis nei metionino enkefalino. Žiurkės nugaros rago nocicepcinio neurono modelyje jo analgetinis poveikis po intratekalinio vartojimo buvo maždaug 40 kartų didesnis nei morfino. Ši farmakologinė savybė lemia unikalų Dermorphin statusą: tai ir tyrimo priemonė, ir potencialiai didelės{7}}piktnaudžiavimo rizikos medžiaga.
Toliau pateikiami ikiklinikinių / klinikinių tyrimų duomenys, paskelbti „PubMed“, ir naudotojų atsiliepimai iš bendruomenės forumų, pateikiant daugialypį „Dermorphin“ taikomųjų{1}}pasaulio programų vaizdą.
II. Klinikinių tyrimų įrodymai: riboti žmonių duomenys
2.1 Žmogaus stuburo reflekso tyrimas (1986)
Sandrini ir kt. (1986) atliko pirmąjį oficialų Dermorphin poveikio žmogui tyrimą sveikiems savanoriams. Po 0,16 mg/kg Dermorphin infuzijos į veną buvo pastebėti šie rezultatai:
Anti-nocicepcinis poveikis: pastebėtas reikšmingas, ilgalaikis ir aiškiai apibrėžtas stuburo smegenų nociceptinio lenkimo reflekso slenksčio padidėjimas, taip pat poveikis pacientams, kuriems buvo visiškas lėtinis nugaros smegenų pažeidimas, o tai rodo, kad pagrindinė jo veikimo vieta yra nugaros smegenų lygyje.
Dalinis naloksono panaikinimas: Skirtingai nuo morfino ir enkefalino analogų, kuriuos naloksonas gali visiškai antagonizuoti, naloksonas sumažino tik apie 50 % dermorfino poveikio, o tai rodo, kad jis gali būti susijęs su sąveika su netipiniais opioidų receptoriais.
Dozė ir saugumas: 0,16 mg/kg intraveninė infuzija buvo toleruojama ir nebuvo pranešta apie rimtus nepageidaujamus reiškinius.
2.2 Poveikis centrinei nervų sistemai (gyvūnams)
Tartara ir kt. (1985) pastebėjo intraventrikulinio vartojimo poveikį triušiams:
EEG pokyčiai: padidėjęs bendros žievės galios spektrinis tankis ir sumažėjusi bendra hipokampo galia, atitinkanti tipišką μ agonistų modelį.
Autonominis poveikis: vienu metu pasireiškė kvėpavimo slopinimas, bradikardija ir hipotermija.
Naloksono panaikinimas: 0,5 mg/kg IV naloksono gali greitai ir visiškai panaikinti minėtą poveikį.
Gioanni ir kt. (1991) žiurkėms nustatė, kad itin mažos intraventrikulinės Dermorphin dozės (125 pmol) gali sukelti EEG šuolius, miokloninius trūkčiojimus ir epileptiforminius priepuolius (250–500 pmol), kuriuos taip pat gali panaikinti naloksonas. Tai rodo labai siaurą centrinį dozavimo langą ir didelę veiklos riziką.
III. Bendruomenės atsiliepimai: tikra naudotojų patirtis
3.1 Bendruomenės dydis ir prieinama informacija
„Dermorphin“ beveik neturi{0}}didelės naudotojų grupės savarankiškų-eksperimentuotojų bendruomenėje. Remiantis įrašais iš peptidų bendruomenės informacijos kaupimo platformų, šis peptidas „neturi jokios teisėtos savęs-eksperimentuotojų bendruomenės ar jokio bendruomenės{4}} šaltinio protokolo“. Didžioji dauguma diskusijų yra sutelktos į keletą atvejų tokiose platformose kaip „Reddit“, kurių informacija yra fragmentuota ir nenuosekli kokybė.
3.2 Vartotojo motyvacijos ir naudojimo scenarijai
Remiantis bendruomenės įrašų analize, vartotojai daugiausia buvo suskirstyti į tris kategorijas:
Skausmo valdymas: kenčiantys nuo lėtinio skausmo, ieškantys alternatyvų, pvz., vartotojai, patiriantys „kasdienį skausmą 8/10 dėl nervų suspaudimo“.
Našumo gerinimas: kai kurie kūno rengybos entuziastai domėjosi galimu jo poveikiu skatinant augimo hormono išsiskyrimą (šį naudojimą uždraudė WADA).
„Curiosity Exploration“: nedidelis skaičius vartotojų jį išbandė dėl susidomėjimo tyrimu.
3.3 Vartotojo patirties suvestinė
Dozavimo tyrimo painiava
Reddit vartotojai pranešė, kad bandė dozes nuo 150 mcg iki 1 mg, kai kurios buvo švirkščiamos po oda:
150–250 mcg: kai kurie vartotojai pranešė, kad vartojant šią dozę kaklo sužalojimo skausmas palengvėjo.
250–500 mcg: vienas vartotojas pranešė, kad „jokio pastebimo pojūčio skirtumo“.
1 mg: Kitas vartotojas pranešė apie „žymų, bet ne visiškai palengvėjimą“ apatinėje nugaros dalyje.
Nepageidaujamų reakcijų ataskaitos
Sunkus niežėjimas: vienas vartotojas pranešė apie „nepakeliamą niežėjimą tris valandas“ suleidęs 0,5 mg (histamino). (Histamino išsiskyrimas, tipinė reakcija)
Susirūpinimas dėl tolerancijos: naudotojai, turintys opioidų poveikio, įtaria kryžminę{0}}toleranciją.
Priklausomybės rizika: forume ne kartą buvo rodomi įspėjimai-„Tai priklausomybės pradžia“.
Tiekimo grandinė ir informacijos trūkumas
Vartotojai paprastai praneša, kad Dermorphin "sunku gauti, o asmeninės tyrimų informacijos yra dar mažiau". Dauguma diskusijų sukasi apie pagrindinius klausimus: "Ar tai veiksminga?", "Kaip nustatoma dozė?", "Ar kas nors jį vartojo?"
3.4 Pagrindinė trūkstama informacija
Nė vienas bendruomenės vartotojas nepranešė apie objektyvius plaučių funkcijos rodiklių palyginimus prieš ir po vartojimo. Kvėpavimo slopinimas yra mirtiniausias šalutinis μ agonistų poveikis, tačiau bendruomenės diskusijose retai stebimas kvėpavimo dažnis ir kraujo prisotinimas deguonimi -šis trūkumas pats savaime kelia rimtą pavojų saugai.
IV. Diskusija: Realių atsiliepimų interpretavimas
4.1 Įrodymų kokybės spraga
„Dermorphin“ pateikia retą duomenų grandinę:
Abundant in vitro/animal studies (>50, 1979-1990s)
Tik vienas klinikinis tyrimas su žmonėmis (1986 m., n nežinomas), be tolesnių klinikinių tyrimų
Bendruomenės patirtis yra labai ribota ir nepatikima, todėl nepateikiama dozavimo gairių
Pagrindinis faktas: Dermorphin baigė klinikinį pooperacinio skausmo / paliatyvios priežiūros tyrimą devintajame dešimtmetyje, tačiau plėtra buvo nepaaiškinamai apleista. Tyrėjai spėliojo, kad intratekalinio vartojimo būdas tuo metu nebuvo perspektyvus, o numatomas pelningumas buvo mažesnis nei tradicinių μ agonistų. 2018-aisiais mokslininkai ragino „iš naujo atrasti“ šį peptidą, tačiau tai dar nepasiekta.
4.2 Įspėjimai dėl rizikos{1}}naudos santykio
Bendruomenėje sklindančiam teiginiui, kad „Dermorfinas sukelia mažiau priklausomybę nei morfijus“, trūksta kokybiškų įrodymų. Tiesą sakant, efektyvų μ receptorių aktyvavimą neišvengiamai lydi biologinis tolerancijos ir priklausomybės pagrindas. Kadangi junginys, kurio stiprumas yra 40 kartų didesnis nei morfino, 0,1 mg dozės paklaida gali sukelti drastiškai skirtingus rezultatus tarp individų.
Kvėpavimo slopinimas, mirtiniausias šalutinis μ agonistų poveikis, buvo patvirtintas gyvūnams. Sprendžiant apie saugumą bendruomenėje, remiantis vien subjektyviais jausmais „man viskas gerai“, iš esmės ekstrapoliuojamas grupės saugumas iš atskirų sėkmės atvejų{1}}rimta metodinė klaida.
4.3 Palyginimas su Bronchogen
Palyginti su Bronchogen, analizuotu ankstesniame skyriuje, Dermorphin skiriasi šiais būdais:
Bronchogenas: riboti įrodymai, bet mažesnė rizika (vartojimas per burną, ne{0}}opioidinis mechanizmas)
Dermorfinas: taip pat riboti įrodymai, bet labai didelė rizika (labai stiprus opioidų agonistas, injekcinis vartojimas, dviguba mirtina priklausomybės ir kvėpavimo slopinimo rizika)
V. Išvada
Atlikus ribotus tyrimus su žmonėmis, dermorfinas parodė aiškų anti{0}}nociceptinį poveikį nugaros smegenims. Dėl unikalios struktūros, suteikiančios fermentų stabilumą ir didelį stiprumą, jis yra svarbus opioidinių receptorių farmakologijos tyrimo įrankis. Tačiau:
1. Nėra oficialiai patvirtintų pritaikymų žmonėms-Šio peptido niekada nepatvirtino FDA ar EMA ir šiuo metu jis klasifikuojamas kaip griežtai tyrimams skirta cheminė medžiaga.
2. Trūksta dozės-saugumo pagrindo vartojimui bendruomenėje-Vienintelių duomenų apie žmogaus intraveninį vartojimą (0,16 mg/kg) negalima ekstrapoliuoti į ilgalaikį-ar pakartotinį vartojimą, neatlikus išsamių farmakokinetinių ir individualių kintamumo tyrimų.
3. Tikra ir rimta rizika-Kvėpavimo slopinimas, priepuoliai ir priklausomybės galimybė patvirtinti gyvūnų ar žmonių duomenimis.
4. Vartojimo būdas yra labai svarbus-Intratekalinis / skilvelių vartojimas yra labai stiprus, bet kartu ir labai pavojingas; Periferinis vartojimas (po oda / į veną) gali sumažinti tam tikrą riziką, tačiau terapinis langas tarp veiksmingų ir toksiškų dozių žmonėms nebuvo visiškai apibūdintas.
Bet kuriam tyrėjui ar asmeniui, svarstančiam naudoti Dermorphin, vienintelė pagrįsta pozicija yra naudoti jį kaip eksperimentinį įrankį opioidinių receptorių farmakologijoje, laboratorinėje aplinkoje su naloksono skubios pagalbos įstaigomis ir profesionalia priežiūra, o jokiu būdu nevartoti ar gydytis savarankiškai.